Ferdinand Catolicul de Aragon, înfăptuitorul unităţii Spaniei a murit în 1516 lăsându-i nepotului său Carol de Gand, o Spanie aflată în plină ofensivă contra islamului şi a statelor din jur. Era pe atunci campioana creştinătăţii dar în luptele pentru ocuparea Siciliei şi Neapolelui a venit în conflict cu regele Franţei Ludovic al XII-lea, care putea să spună „eu sunt maurul împotriva căruia se înarmează regele catolic”. Carol I găseşte această stare de lucruri, situaţia complicându-se pentru Spania după ce acesta a fost ales în 1519 şi împărat al Imperiului Romano-German sub numele de Carol al V-lea sau Quintul. Puterea economică a Ţărilor de Jos a susţinut multă vreme politica împăratului ca şi noile adaosuri din Lumea Nouă. Trebuie avut în vedere că atunci când electorii germanii l-au ales împărat aveau nevoie de cineva care să apere Viena deoarece turcii erau în plină ofensivă deşi Belgradul era încă creştin (până în 1521), Ungaria căzând în 1526 dar Austria salvându-se în 1529 când turcii au fost siliţi să se oprească sub zidurile Vienei.
În 1517 Carol Quintul a venit în Spania însoţit de consilieri flamanzi care urmăreau ocuparea celor mai înalte funcţii în stat, nemulţumind astfel clasa politică spaniolă. Cerând să se voteze noi taxe de către Cortesuri necesare cheltuielilor pentru deplasarea în imperiu după 1519, a trezit ostilitatea acestora. Cortesurile cereau să fie folosite subsidiile din Spania numai în interes spaniol.
Ungaria a ratat căsătoria prinţesei Anna cu Carol Quintul, care în 1520 renunţă la ea în favoarea fratelui său Ferdinand.
Principalul adversar al lui Carol a fost Franţa, care, începând din 1521 avea şi două poziţii avantajoase în Italia şi Ţările de Jos şi visa la crearea unei monarhii universale comparabilă cu Carol cel Mare. Carol se dorea şeful suprem al creştinătăţii, în luptă cu cealaltă monarhie universală – Imperiul Otoman. Între ele, statul francez a dus o politică abilă pentru a se menţine printre puterile europene cunoscută fiind alianţa regelui Francisc I cu Soliman Magnificul. Spania ca parte componentă a Imperiului a fost angrenată în această politică de mari proporţii, ducându-se lupte cu musulmanii din Africa de Nord sau împotriva principilor protestanţi germani.
Trebuie adăugat că acum se pun bazele marelui Imperiu Colonial spaniol prin ocuparea unor întinse regiuni din Lumea Nouă, având în acest fel imaginea unei monarhii cu adevărat de proporţii universale. Obligat să se deplaseze necontenit prin Imperiu, Carol Quintul n-a stat în Spania decât aproximativ jumătate din cei 40 de ani de domnie, în lipsa lui conducerea fiind încredinţată unor regenţi. În momentul revenirii în Spania după abdicare, nu mai fusese de 13 ani. A renunţat succesiv la stăpânirile sale între 1555 şi 1556; va muri la 21 septembrie 1558, locul fiind luat de fiul său Filip al II-lea (1556-1598) lăsând un stat , „în care soarele nu apune niciodată”, după abdicarea solemnă de la Bruxelles.
Acesta din urmă nu va mai fi ales împărat şi va domni numai cu titlul de rege până către sfârşitul secolului XVI. Avea puţină cultură, mărginit, zgârcit dar credea cu putere în catolicism şi misiunea acestuia pe Pământ, fiind adept al absolutismului. A fost considerat un rege de cabinet, un birocrat crezând că treburile monarhiei universale se pot conduce dintr-un centru, fiind mai puţin angajat în Europa, interesul îi era centrat către problemele Oceanului. A fost numit Rege Prudent şi s-a gândit să candideze la coroana imperială în 1562 dar fără succes. Caracterul esenţial al Imperiului lui Filip al II-lea îl constituie hispanismul său sau mai precis castilianismul. Preferând Spania care-l putea asigura financiar (o retragere către argintul american), atrăgea asupra sa devotamentul spaniolilor. Dacă tatăl său a călătorit de nevoie pentru a înconjura Franţa cea ostilă, imobilitatea lui asigură sedentarizarea aparatului birocratic central din ce în ce mai numeros şi mai influent. A stabilit capitala la Madrid, aflată în mijlocul Spaniei, reşedinţa regală fiind la Escurial, unde s-a construit în 1563 un imens palat pe măsura statului în fruntea căruia se afla. A exercitat o conducere personală directă a Consiliului de Stat şi a altor servicii a căror membrii erau numiţi de el. Episcopul de Limoges îl caracterizează pe Filip al II-lea „stăpân şi secretar” care „nu pierde nici o oră, stând aplecat toată ziua asupra hârtiilor”. Decizia finală îi aparţinea întotdeauna. Birocraţiile spaniole erau renumite în acea vreme, un vice-rege al Neapolelui remarcând că „dacă moartea ar veni din Spania am trăi vreme îndelungată”. Rolul Cortesurilor a fost restrâns, a redus privilegiile orăşenimii şi a întărit rolul Inchiziţiei. Drept rezultat s-a angajat cu toate forţele în stăvilirea Reformei după 1560. Numeroase procese inchiziţionale şi arderi pe rug a adversarilor catolicismului marchează această domnie.
În plan extern în 1559 pune capăt războiului cu Franţa, iniţiat de tatăl său, impunând tratatul de la Château Cambresis. Se ştie că anterior tatăl său avusese relaţii nu prea amicale cu papa de la Roma Paul al IV-lea ce-i considera pe spanioli şi francezi ca fiind nişte barbari şi „ar fi bine să rămână la ei acasă” deplângând ratarea momentului pentru eliberarea Italiei la jumătatea secolului XVI.
Îndemnuri asemănătore veniseră în aceeaşi jumătate de veac şi din partea lui Machiavelli demonstrându-se încă odată că subiectul acesta era discutat în cele mai diverse medii italiene.
Pacea ce s-a încheiat a avut drept cauză epuizarea financiară a adversarilor atât a lui Filip al II-lea, cât şi a Franţei, cea din urmă fiind lovită de o puternică mişcare pe care regele voia s-o înăbuşe cu orice preţ. Jocul intereselor avea să se complice şi prin faptul că Spania dorea să instaureze o monarhie universală cu sprijinul Angliei iar Filip al II-lea, după ce avusese de soţie pe Maria Tudor ce murise în 1558, a cerut-o în căsătorie pe Elisabeta a Angliei. Elisabeta să sprijinea revoluţia din Ţările de Jos mai întâi în secret apoi în mod deschis. Corsarii englezi jefuiau vasele spaniole şi dădeau o parte din pradă reginei Elisabeta. Pentru Filip al II-lea Anglia era atunci un cuib de tâlhari şi eretici. Franţa îl pierde însă în anul 1559 pe regele Henric al II-lea şi pentru o perioadă îndelungată de timp valoarea ei ca adversar al Spaniei se va diminua. Filip al II-lea aflat până atunci în Flandra pleacă în Spania pe care nu o va mai părăsi fiind într-un anumit mod prizonier al Spaniei ce devine de acum înainte inima Imperiului Spaniol. De altfel nu ţinea neapărat să stea în Ţările de Jos pe care le-a iubit cam tot atât cât şi populaţia acestora l-a iubit pe el şi pe spanioli, regele fiind „dezgustat de acest loc de şedere”.
Statele spaniole aveau atunci trei capitale : Bruxelles, Yuste unde tatăl său a continuat să guverneze şi Valladolid unde reprezentanţii regelui cârmuiau în numele lui. La venirea lui, Spania era în pragul falimentului financiar fiind necesare pentru salvare împrumuturi externe şi chiar averea personală a regelui. Capitala financiară a Imperiului era Valladolid unde ajungeau şi banii proveniţi din America.
În politica sa mediteraneeană, Filip al II-lea a suferit eşecuri răsunătoare prin înfrângerea în 1560 din cauza turcilor, aflaţi atunci în culmea puterii lor politice şi militare. Turcii conduşi încă de Soliman Magnificul n-au exploatat sistematic lăsând aproape inexplicabil 4 ani de răgaz occidentalilor să se refacă, ceea ce se va şi întâmpla.
Filip al II-lea şi-a concentrat eforturile pentru a reconstrui flota cu ajutorul căreia a putut să pună capăt activităţii corsarilor turci ce stăpâneau Mediterana în acea vreme. A avut în anturajul său şi comandanţi militari de mare valoare precum Don Garcia de Toledo ce a luat măsuri de organizare a flotei, de întreţinere a ei. Turcii n-au reuşit să cucerească insula Malta apărată fiind de cavalerii ordinului călugăresc, flota spaniolă intervenind atunci când turcii ridicaseră asediul în septembrie 1565. Pentru a spăla ruşinea suferită la Malta, turcii atacă din nou Ungaria aflată sub stăpânirea austriacă în 1566, dar pentru Spania problema cea mai gravă se ivea din Ţările de Jos.
Cauzele războiului au fost de natură socială, politică, economică, religioasă sau chiar culturală. Această regiune (Ţările de Jos) din Nordul Europei făcea parte din Imperiul Spaniol, dar mai mult cu numele pentru că după plecarea regelui în Spania, câţiva ani au beneficiat de linişte din partea spaniolilor, apropiindu-se de Anglia. Ideile protestante în forma lor calvinistă au pătruns în rândurile populaţiei care s-a ridicat împotriva stăpânirii spaniole în august 1566, culminând cu jefuirea bisericilor şi distrugerea icoanelor. Filip al II-lea este hotărât să intervină pentru înăbuşirea oricăror manifestări anticatolice folosind în acest scop flota renăscută în Mediterană şi aurul Americii. Este trimis ducele de Alba să înăbuşe răscoala dar atrage după sine reacţia protestanţilor din Franţa , din Germania sau din Ţările Nordice. Wilhelm de Orania reuşise să recruteze trupe în favoarea răsculaţilor din Flandra, iar Anglia se pregătea să intervină în sprijinul lor. Venirea armatelor spaniole a determinat stingerea într-o oarecare măsură a revoltei. Anul următor armatele spaniole, mai numeroase şi mai bine organizate au câştigat bătălia de la Saint Denis la 10 noiembrie 1567. Corsarii englezi deveniseră din ce în ce mai primejdioşi pentru navele Spaniei. Regimul de teroare impus de ducele de Alba în anii următori pentru înfrângerea mişcării n-au dat rezultatele scontate pentru că războiul se va reaprinde cu putere după 1572. Până în acest an trebuie menţionat şi conflictul dintre turci şi creştini încheiat cu bătălia de la Lepanto din 7 octombrie 1571 când cruciaţii au câştigat cea mai importantă şi mai răsunătoare victorie navală mediteraneeană a secolului XVI. Don Juan de Austria aflat în slujba regelui Spaniei a reuşit să înfrângă puternica flotă turcească. A fost sfârşitul unui real complex de inferioritate al lumii creştine în faţa turcilor, barând astfel drumul turcilor către vestul Mării Mediterane. Reînvie proiectele de organizare a unei cruciade, mai toate fanteziste, lipsite de suport real, victoria maritimă fiind insuficientă pentru a smulge rădăcinile turcilor din Europa.
Anul următor spaniolii au fost nevoiţi să părăsească proiectele de cruciadă pentru că veşti neliniştitoare vin din Ţările de Jos unde răscoala anticatolică a izbucnit cu putere, în partea de nord populaţia reuşind să-şi proclame independenţa sub numele de Provinciile Unite (Olanda) cu toată intervenţia Spaniei. De altfel, forţa acesteia era mult diminuată după distrugerea armatei spaniole în 1588.
Olanda avea să fie recunoscută oficial ca stat independent în 1648 după războiul de 30 de ani la care participase de partea statelor protestante şi încheiat cu pacea de la Westfalia. Spania a intervenit şi în Franţa în favoarea catolicilor în războiul acestora cu protestanţii după 1572.
Singurul mare şi răsunător succes al spaniolilor a fost anexarea Portugaliei dar care avea să-i creeze mari dificultăţi la jumătatea secolului următor. Acţiunea spaniolă a fost uşurată de catastrofala înfrângere a cruciaţilor portughezi în Maroc în 1578 unde chiar regele Sebastian a murit în luptă. Neavând urmaşi, Filip al II-lea s-a considerat moştenitorul tronului, recunoscut şi de reprezentanţii Cortesurilor portugheze întrunite la Almeirim în 1580 şi de cele întrunite în 1581 la Thomar. Noua reşedinţă a devenit Lisabona; Portugalia intrând într-o uniune dinastică cu Spania îşi păstra autonomia legislativă, limba, administraţia, fiind condusă de un vice-rege sau guvernator ajutat de un consiliu. Imperiile coloniste spaniol şi portughez erau acum unificate ajungând în conflict acut cu Anglia. Filip al II-lea a dorit să îndepărteze pericolul englez şi a dispus construirea unei flote în stare să apere monopolul comerţului pe Oceanul Atlantic, cu coloniile sale din Lumea Nouă. Susţinea cercurile catolice din Anglia şi pe regina Maria Stuart a Scoţiei, care avea să fie decapitată din ordinul reginei Elisabeta a Angliei. Conflictul a atins punctul culminant în 1588 când Invincibila Armadă spaniolă a fost distrusă de cea engleză, având grave urmări pentru hegemonia spaniolă. Vasele engleze mai uşoare şi rapide au zdrobit flota spaniolă asigurând supremaţia navală engleză pentru mai multă vreme.
Nici în Franţa lui Filip nu a avut succes mai mare; dorind să pună pe tronul acesteia una din fiicele sale, regele Henric al IV-lea Valois i-a înfrânt pe spanioli după care s-a încheiat pacea la Vervins (1598). Astfel la sfârşitul vieţii, Filip al II-lea trebuia să constate că mai toate planurile sale n-au fost realizate.
Spania intrând într-un proces rapid de decădere economică, datoria publică se ridica atunci la 100 milioane de ducaţi, economia nefiind în măsură să satisfacă nevoile cerute de numeroasele războaie. Urmaşii săi n-au reuşit să echilibreze situaţia financiară astfel că locul Spaniei va fi luat de Anglia, Franţa şi Olanda. Domnia lui – mort la 13 septembrie 1598 – deşi a fost îndelungată n-a adus acea prosperitate economică şi nici n-a asigurat superioritate politică.