Fiul şi nepotul lui Mahomed II au continuat opera acestuia de unificare a lumii islamice, anexând ţările arabe la Imperiu; însă abia strănepotul său, Soliman I “Magnificul” (1520-1566) i-a reluat programul politic, extins de la scara moştenirii vechiului Bizanţ la proporţiile revendicării teritoriilor Imperiului Roman, califatului arab şi hanatului mongol. Considerându-se pe de o parte “califul suprem” al lumii islamice, el i-a refuzat în acelaşi timp în Europa recunoaşterea titlului imperial lui Carol Quintul. Marele vizir le declara în 1533 solilor austrieci că
din secolul I, de la Augustus, în Europa nu există decât o singură coroană imperială; aceasta este coroana pe care o poartă împăratul nostru, moştenitor al tronului Cezarilor. De aceea aşa-zisul imperiu al lui Carol Quintul nu este decât o născocire.
Profitând de divizarea Europei, incapabilă de a susţine un efort anti-otoman în condiţiile în care forţele statelor creştine se epuizau în războaiele italiene, Soliman cuceri în 1521 Belgradul, poarta de acces spre centrul continentului, iar la începutul anului următor insula Rhodos, cheia Mediteranei orientale, căzu în mâinile turcilor. Însuşi Francisc I, căzut prizonier la Pavia, decise să apeleze în vederea restabilirii echilibrului continental la sultan, considerându-l singura putere capabilă să apere statele europene în faţa monarhiei universale a lui Carol Quintul. Soliman îşi confirmă pe deplin prestigiul prin campania împotriva Ungariei, care i se oferea ca o pradă uşoară după căderea Belgradului. În bătălia de la Mohacs (1526) regele maghiar căzu în luptă iar turcii ocupară temporar Buda. Intenţia sultanului era de a transforma Ungaria într-un stat vasal autonom, aşa cum erau deja Ţările Române; dar împotriva candidatului la tron ales de Dieta maghiară şi susţinut de turci, Ioan Zapolya, Ferdinand de Habsburg îşi susţinea la rândul său pretenţiile la coroana ungară, sprijinite de germanii din regat şi de o fracţiune a nobilimii maghiare - dar mai ales de resursele Imperiului. Acestea se dovediră complet insuficiente; o nouă campanie otomană îl înscăună pe Zapolya la Buda şi asedie chiar Viena timp de trei săptămâni (1529). Conflictul nu încetă însă, succesele alternând de partea celor doi pretendenţi la coroana maghiară; dar la moartea lui Zapolya, Soliman invadă din nou Ungaria, transformând-o în provincie otomană (1541). O îngustă fâşie în vestul ţării rămase în mâinile Habsburgilor; Transilvania îşi menţinu la rândul ei autonomia sub casa Zapolya. Carol Quintul suferi insuccese şi pe alte fronturi în faţa otomanilor: în 1535 el reuşi să ocupe Tunisul, dar trei ani mai târziu amiralul turc Barbarossa zdrobea flota creştină la Preveza, instaurându-şi supremaţia în Mediterana; în acelaşi timp, Francisc I încheie o alianţă formală cu sultanul în 1536, urmând ca turcii să intervină în războaiele italiene. Soliman exercită chiar presiuni asupra Imperiului German în favoarea protestanţilor; iar politica sa de divizare şi slăbire a puterilor creştine dădu roade. La 1 august 1547 Ferdinand era nevoit să semneze un armistiţiu, prin care îşi păstra partea occidentală a Ungariei în schimbul plăţii unui tribut. Câştigarea luptei pentru dominaţia în Europa centrală de către turci a avut grave repercusiuni pentru Ţările Române. În deceniul 3, Muntenia a fost ameninţată cu anexarea la Imperiul Otoman; complicaţiile politice generate ca urmare a alianţei domnului Radu de la Afumaţi cu Ungaria au oprit acest proiect. Moldova, implicată mai profund în relaţiile europene, a avut la rândul ei de suferit de pe urma căderii regatului maghiar, Soliman urmărind să reducă independenţa ţării. Totuşi sub Petru Rareş (1527-1538; 1541-1546) moldovenii au mai jucat un rol important în conflictul din Ungaria; însă ulterior, izolarea diplomatică a dus la “închinarea ţării” către Soliman odată cu pierderea ultimelor debuşee la Marea Neagră (1538). Rupte astfel de alianţele cu creştinătatea apuseană, Ţările Române au fost aservite Porţii, care în afara plăţii tributului şi obligaţiilor de natură militară şi economică a impus practic şi numirea domnilor de către sultan. Lipsită de stabilitate şi de forţă, puterea centrală s-a prăbuşit rapid în favoarea boierimii, deţinătoare a marilor proprietăţi funciare, favorizată astfel de integrarea în circuitul economiei otomane.
La sfârşitul veacului al XVI-lea vechile dinastii s-au stins sau au fost înlăturate din drepturile lor.Puterea domnească a căzut şi domn putea ajunge orice boier sau orice pretendent care afirma, de formă, că ar fi de viţă domnească, dar cu condiţia să se bucure de favoarea boierilor. afirma P. P. Panaitescu. Asistăm astfel la un proces opus centralizării din Occident: în Ţările Române, în Polonia, în Ungaria statul evoluează spre fărâmiţarea politică favorabilă puterii aristocraţiei; în schimb, caracterul local şi autarhic al comerţului răsăritean, ruperea acestuia de marile circuite internaţionale, împiedică apariţia atât a burgheziei cât şi a primelor forme ale capitalismului.
În a doua jumătate a secolului Transilvania a devenit principalul spaţiu de manevră al celor două imperii care se confruntau în estul Europei. Casa Zapolya a încercat fără mare succes să echilibreze construcţia politică a autonomiei principatului cu tendinţele centrifuge ale nobilimii; pretenţiile ei la coroană maghiară au generat şi mai multă confuzie, abia în 1570 Zapolya renunţând la această revendicare în favoarea Habsburgilor. Un an mai târziu pe tronul ardelean se ridică însă familia Bathory, fidelă Porţii; punând mâna şi pe coroana poloneză, ei reuşiră să reducă la maxim influenţa Vienei. Mai multe succese avu aceasta în Mediterana, unde, după moartea lui Soliman, Veneţia declarase război Imperiului otoman. În replică, turcii cuceriră printr-o imensă operaţiune amfibie insula Cipru (1570-1571); acesta a fost însă ultimul mare succes al Porţii. Pierderea Ciprului generă o imensă panică în rândurile creştinătăţii occidentale, ducând la unirea puterilor maritime mediteranene într-o Sfântă Ligă. Flota creştină condusă de don Juan de Austria îi zdrobi pe turci la Lepanto într-o imensă bătălie navală (7 oct. 1571). Deşi Liga se dizolvă rapid, iar Veneţia se văzu silită să încheie pacea în condiţii extrem de dezavantajoase, era clar că situaţia politică, economică şi militară nu mai înclina în favoarea Imperiului Otoman.